Um novo composto químico surgiu como candidato promissor para o tratamento da doença de Alzheimer. Em um modelo da enfermidade em ratos, os resultados chamaram a atenção, e os bioquímicos responsáveis pela descoberta querem avançar para estudos em humanos.
Entre as marcas registradas do Alzheimer está o acúmulo, no cérebro, de placas de beta-amiloide. Ainda não se sabe ao certo se essas placas são a causa direta dos sintomas ou apenas uma consequência do processo da doença, mas elas continuam no centro das pesquisas voltadas a terapias.
Como as opções atuais para Alzheimer se limitam, em grande parte, a aliviar sinais e sintomas, pesquisadores em todo o mundo buscam medicamentos capazes de atuar nas origens do problema, e não apenas no controle clínico.
Por que mirar o cobre nas placas beta-amiloide
O novo composto atua removendo o excesso de cobre presente nas placas de beta-amiloide consideradas prejudiciais.
"Há cerca de uma década, estudos internacionais começaram a indicar a influência dos íons de cobre como um agregador das placas de beta-amiloide", explica a bioquímica Giselle Cerchiaro, da Universidade Federal do ABC (UFABC), no Brasil.
"Foi descoberto que mutações genéticas e alterações em enzimas que atuam no transporte de cobre nas células poderiam levar ao acúmulo do elemento no cérebro, favorecendo a agregação dessas placas. Assim, a regulação da homeostase [equilíbrio] do cobre tornou-se um dos focos para o tratamento do Alzheimer."
O acúmulo de cobre, porém, não é um padrão universal entre pessoas com Alzheimer: em alguns casos, ocorre justamente o contrário, com déficit desse metal essencial no cérebro. Ainda assim, quando há excesso, há tempos cientistas suspeitam que normalizar os níveis de cobre no tecido cerebral pode contribuir para melhorar determinados sintomas, em especial os danos associados ao estresse oxidativo.
Triagem dos candidatos: L09, L10 e L11
Para entender quais moléculas teriam mais capacidade de retirar o cobre das placas cerebrais, a equipe avaliou um conjunto de nove compostos. Entre eles havia oito iminas (compostos orgânicos com uma ligação dupla carbono-nitrogênio) e um composto baseado em quinolina.
Primeiro, os pesquisadores recorreram a um ensaio virtual, do tipo in silico, que apontou dois dos compostos do grupo das iminas (identificados como L09 e L10) e o composto baseado em quinolina (aqui chamado L11) como candidatos adequados.
Essa etapa computacional também indicou que as três moléculas, em princípio, conseguiriam atravessar a barreira hematoencefálica - um requisito decisivo para terapias que precisam atuar no cérebro - e que poderiam, potencialmente, ser administradas como comprimidos.
Segurança em células e eficácia em ratos
Na sequência, células cerebrais de camundongo cultivadas em laboratório foram expostas por 24 horas a cada um dos três candidatos, para avaliar toxicidade. O composto L11 foi o que mais prejudicou as células e ainda mostrou sinais de agravar o estresse oxidativo, um resultado desfavorável.
Em contraste, L09 e L10 apresentaram toxicidade relativamente baixa e, além disso, ajudaram a proteger os lipídios e o DNA celulares contra danos que costumam acompanhar o estresse oxidativo associado ao acúmulo de beta-amiloide.
Com esses dados em mãos, chegou o momento de testar as moléculas em um modelo animal de Alzheimer. Para isso, os ratos receberam estreptozotocina, usada para eliminar as células beta produtoras de insulina, levando o cérebro a acumular aglomerados de beta-amiloide.
Nessa etapa, o L10 se destacou como principal candidato para futuras avaliações clínicas em humanos. Além de reequilibrar os níveis de cobre no hipocampo (região cerebral conhecida principalmente por sua participação na memória de curto e longo prazo), o composto também reduziu de forma significativa a neuroinflamação e o estresse oxidativo. Os ratos tratados com L10 ainda tiveram desempenho muito superior em uma atividade de labirinto criada para medir memória espacial.
Em comparação, L09 e L11 produziram efeitos bem mais modestos em todos os parâmetros avaliados.
Próximos passos rumo a testes em humanos
Cerchiaro e colaboradores querem dar andamento aos testes clínicos, etapa que deve esclarecer melhor o quão viável esse caminho terapêutico pode ser para pessoas com Alzheimer - população estimada em 55 milhões no mundo.
"É uma molécula extremamente simples, segura e eficaz", afirma Cerchiaro. "O composto que desenvolvemos é muito mais barato do que os medicamentos disponíveis. Portanto, mesmo que funcione apenas para parte da população, já que a doença de Alzheimer tem múltiplas causas, representaria um enorme avanço em relação às opções atuais."
O estudo foi publicado na revista Neurociência Química da ACS.
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