Paricalcitol e receptor de vitamina D no câncer de pâncreas: ensaio com quimioterapia

O câncer de pâncreas tem uma das taxas de sobrevida mais baixas da medicina, e muitos pacientes acabam concluindo que os remédios simplesmente não funcionam. Só que, em uma placa de laboratório, a quimioterapia consegue agir bem. Um novo ensaio clínico ajuda a explicar por que esse efeito se perde no corpo - e aponta para um fármaco derivado de vitamina D que pode mudar essa conta.

O problema aparece quando os medicamentos entram no organismo. Esses tumores constroem ao redor de si uma espécie de muro espesso: uma capa compacta de tecido e células que dificulta a entrada da quimioterapia e mantém o sistema imunológico à distância. A proposta da nova estratégia é justamente amolecer essa barreira.

Parede ao redor do tumor

A maioria dos cânceres cresce como um aglomerado de células malignas. No pâncreas, porém, o tumor costuma seguir um caminho mais incomum.

Ele se envolve em um arcabouço grosso e fibroso, produzido em grande parte por fibroblastos - células que, em condições normais, formam tecido conjuntivo por todo o corpo.

Num pâncreas saudável, esses fibroblastos ficam em repouso. Quando o câncer se estabelece, eles passam para um estado ativado e agressivo e depositam material denso ao redor do tumor.

Essa blindagem reduz o fluxo de sangue, o que faz com que a quimioterapia muitas vezes não chegue ao câncer em concentrações úteis. As células de defesa também acabam presas do lado de fora.

Esse mecanismo ajuda a entender por que a doença é tão letal. O câncer de pâncreas representa uma fração pequena dos diagnósticos oncológicos, mas responde por uma parcela bem maior das mortes por câncer. Além disso, a maior parte dos casos é descoberta tardiamente, depois que o tumor se espalha e as opções de tratamento ficam mais limitadas.

Vitamina D e câncer de pâncreas

O medicamento no centro do estudo é o paricalcitol. Ele ativa o receptor de vitamina D - um tipo de “interruptor” dentro das células que determina quais genes são ligados e desligados.

Não se trata de um suplemento de vitamina D, e sim de um fármaco derivado de vitamina D, desenvolvido em laboratório e usado há anos em pacientes com doença renal.

A conexão entre vitamina D e câncer surgiu no laboratório de Ronald M. Evans, professor de biologia molecular do Salk Institute for Biological Studies, em La Jolla, Califórnia.

Há alguns anos, o grupo dele e outros pesquisadores mostraram, em animais, que acionar esse receptor conseguia “acalmar” os fibroblastos ativados. A carapaça hostil do tumor se transformava em algo muito mais vulnerável.

Estudos anteriores em camundongos reforçaram essa ideia de forma marcante. Um deles observou que combinar essa abordagem com quimioterapia aumentava a sobrevida em comparação com quimioterapia isolada. A dúvida era se esse efeito apareceria também em pacientes.

O que o ensaio clínico avaliou

Para responder a isso, pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute e do Salk Institute conduziram um ensaio com 36 pessoas com câncer de pâncreas já disseminado. Nenhuma delas havia recebido tratamento antes.

Todos receberam a combinação padrão de dois quimioterápicos usada nessa doença. Além disso, os participantes foram divididos em três grupos: um recebeu placebo, outro recebeu paricalcitol por via intravenosa e o terceiro tomou o medicamento em comprimidos. O objetivo principal era verificar se acrescentar o fármaco seria seguro.

Em geral, foi. A combinação foi bem tolerada, embora a forma oral tenha trazido um desafio.

Quase metade dos pacientes que tomou paricalcitol por via oral desenvolveu excesso de cálcio no sangue e precisou reduzir a dose. Trabalhos anteriores já indicavam que esse ajuste fino poderia ser necessário.

O que as biópsias mostraram

A segurança era apenas parte do interesse. A equipe também quis enxergar o que estava acontecendo dentro dos tumores. Para isso, coletou amostras de tecido antes do início do tratamento e novamente durante a terapia, comparando os resultados.

A mudança apareceu com clareza. Nos pacientes que receberam paricalcitol, houve redução dos fibroblastos ativados. As células responsáveis por construir a parede protetora começaram a desaparecer, e o arcabouço defensivo se tornou menos rígido - exatamente como os estudos em animais haviam antecipado.

Outro achado veio junto. As principais células do sistema imunológico que eliminam tumores se aproximaram mais, ficando posicionadas ao lado das células cancerosas.

Em tumores de pâncreas não tratados, essas células geralmente permanecem bloqueadas do lado de fora da barreira. Até este ensaio, ninguém havia demonstrado em pacientes humanos que afrouxar essa estrutura permitiria a entrada delas.

Quem respondeu melhor

Mesmo com um grupo pequeno, os sinais clínicos também foram animadores. Entre os pacientes que receberam paricalcitol, pouco mais de 40% tiveram redução do tumor de maneira significativa. No grupo placebo, menos de um em cada dez apresentou esse tipo de resposta.

Com o passar do tempo, a diferença ficou ainda mais evidente. Um ano após o início do tratamento, cinco pacientes no grupo paricalcitol ainda não tinham sinais de progressão da doença. No grupo placebo, ninguém alcançou esse marco.

Um detalhe chamou atenção por seu potencial prático. Pacientes cujas células tumorais apresentavam mais receptor de vitamina D tenderam a responder melhor e a viver mais.

Isso sugere que o próprio receptor pode se tornar um marcador para prever quem tem mais chance de se beneficiar, embora os números deste ensaio ainda sejam limitados.

O que pode mudar

Por muitos anos, a concha densa que envolve os tumores de pâncreas foi vista como um obstáculo quase impossível de contornar.

Este ensaio traz a primeira evidência sólida em pessoas de que ativar o receptor de vitamina D pode ajudar a combater o câncer ao amolecer essa concha, reduzir as células que a constroem e permitir que tanto a quimioterapia quanto o sistema imunológico avancem mais para dentro do tumor.

Kimberly J. Perez, pesquisadora do Dana-Farber Cancer Institute e uma das líderes do trabalho, descreveu os resultados como a confirmação, em pacientes, do que os estudos de laboratório vinham sugerindo há muito tempo.

Ela apresentou esses achados como um guia para pesquisas que podem, no futuro, alterar a forma como a doença é tratada.

A estratégia não mira o câncer diretamente. Ela altera o ambiente do qual o tumor depende. O próximo passo é testar se o receptor de vitamina D consegue, de modo consistente, identificar os pacientes com maior probabilidade de benefício.

Para um câncer com tão poucas alternativas eficazes, encontrar um jeito de fazer os medicamentos já existentes renderem mais pode abrir uma porta que permaneceu fechada por muito tempo.